Si usted, como yo, se encuentra entre los varios miles de millones de personas que recibieron una vacuna Covid-19 de ARNm, nos hemos beneficiado de uno de los mayores avances médicos de la historia de la humanidad. Y tenemos que dar las gracias a muchos científicos, entre ellos al médico e inmunólogo estadounidense Drew Weissman, que compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año con su compañera de investigación Katalin Karikó. La semana pasada, tuve el honor de hablar con Weissman sobre cómo prevé el futuro de las vacunas y terapias con ARNm.
Para ponernos rápidamente en antecedentes, Weissman y Karikó pasaron años resolviendo el problema increíblemente complejo de cómo amortiguar el efecto nocivo de los ARNm fabricados en laboratorio sobre el sistema inmunitario. En un artículo histórico publicado en 2005 en la revista Immunity, informaron de que la sustitución de una base química de la molécula de ARNm por otra base modificada casi eliminaba la reacción inmunitaria. Varios de sus trabajos posteriores demostraron que el ARNm modificado también aumentaba en gran medida la producción de proteínas en comparación con el ARNm no modificado.
Su avance ayudó a sentar las bases de las vacunas Covid-19, que entrenan inteligentemente a nuestros cuerpos para que se preparen para luchar contra el virus sin ver el auténtico. Como escribió la Asamblea Nobel en su anuncio del premio de este año, "A través de sus revolucionarios descubrimientos, que cambiaron fundamentalmente nuestra comprensión de cómo interactúa el ARNm con nuestro sistema inmunitario, los galardonados contribuyeron al ritmo sin precedentes de desarrollo de vacunas durante una de las mayores amenazas para la salud humana de los tiempos modernos."
Weissman es la quintaesencia del científico: humilde, práctico, motivado y no se conforma con dormirse en los laureles. Más bien, está centrado como un láser en trabajar para aliviar las enfermedades devastadoras "que torturan a la raza humana". Nuestra conversación reveló siete ideas memorables:
1. Muchas de nuestras nuevas vacunas estarán basadas en el ARN, pero no todas.
"En todas las enfermedades más difíciles, el ARN lidera el desarrollo, así que para el VIH, la hepatitis C, la tuberculosis, la malaria", dijo Weissman. "Las vacunas de ARN están ahora en ensayos clínicos para todas ellas".
Para las enfermedades comunes, es difícil sustituir una tecnología establecida, barata y fácil de distribuir por todo el mundo por algo nuevo. "La vacuna triple vírica, por ejemplo, cuesta dólares producirla y funciona muy bien. No creo que vaya a ser sustituida nunca por el ARN o, si lo es, tardará mucho en llegar".
2. Más allá de las vacunas, existe un enorme impulso para desarrollar terapias con ARNm para enfermedades no infecciosas, incluidas las enfermedades genéticas y autoinmunes y el cáncer.
Hay muchas enfermedades en las que el cuerpo no produce la proteína o enzima adecuada, y que en teoría podrían corregirse enviando ARNm al órgano o célula adecuados para sustituir el que funciona mal por la copia correcta. Gracias a que Weissman y Karikó descubrieron cómo hacer que el organismo tolere el ARNm fabricado en laboratorio sin que se produzca una reacción inmunológica prohibitiva, se inició la carrera para desarrollar terapias potencialmente curativas que hasta ahora no eran posibles.
3. El futuro de la terapia génica depende de la administración dirigida, en la que Weissman está trabajando.
A estas alturas, la mayoría de la gente ya oyó hablar de las nanopartículas lipídicas, el vehículo de administración graso que estabiliza el frágil ARNm. Lo que ocurre con las LNP es que van al hígado, porque éste tiene vasos sanguíneos con poros más grandes que atraen estas nanopartículas. Este es un gran enfoque para las enfermedades hepáticas, pero no tan útil para todas las enfermedades que se originan en otros lugares fuera del hígado.
"Descubrimos cómo dirigir las LNP a otras células y tejidos", me dijo Weissman. "Hace unas semanas publicamos un artículo en Science en el que dirigimos la repoblación de células madre de médula ósea con una eficacia increíblemente alta, cercana al 100%, para la edición de genes".
Está trabajando con otros investigadores, incluida la Fundación Gates, para desarrollar varios enfoques novedosos para curar la anemia falciforme.
"El futuro va a ser que podamos ir a África y a todo el mundo, administrar a la gente una única inyección de PNL de ARN dirigido a las células madre de la médula ósea y corregir la mutación genética de la drepanocitosis y curar la drepanocitosis con una simple inyección".
Y añade: “Esto se puede ampliar a otras miles de enfermedades genéticas y de la médula ósea. También podemos dirigirnos al cerebro, los pulmones, el corazón, los riñones, el bazo, las glándulas suprarrenales, y seguimos ampliándolo. Estamos trabajando para poder administrar proteínas terapéuticas o tecnología de edición de genes a una variedad de células o tejidos enfermos".
4. Una terapia con células T CAR más rápida, sencilla y barata es un desafío importante en el que Weissman está trabajando.
Ya en 2010, los primeros pacientes con cáncer fueron tratados con terapia de células T CAR en un ensayo histórico en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania (donde Weissman también tiene su laboratorio). La primera niña a la que se administró la terapia, Emily Whitehead, entró en remisión de la leucemia y aún hoy se encuentra bien.
La terapia funciona extrayendo algunas de las células T del propio paciente, modificándolas en un laboratorio para cazar su cáncer y, a continuación, infundiendo las células T modificadas de nuevo en su organismo para que circulen a perpetuidad como un fármaco vivo.
Hasta el momento, existen cinco terapias con células T CAR aprobadas por la FDA, todas ellas para tumores malignos hematológicos como la leucemia y el linfoma. Hasta la fecha, 27.000 pacientes de todo el mundo recibieron terapias CAR de células T aprobadas, sin contar los ensayos clínicos. Pero el tiempo, el costo y la complejidad de diseñar las propias células de un paciente fuera de su cuerpo pone la terapia fuera del alcance de muchos.
Uno de los próximos horizontes es averiguar cómo diseñar las células dentro del cuerpo de un paciente, lo que se conoce como in vivo, un enfoque mucho más directo y eficaz. Weissman está trabajando en la administración dirigida de terapias de ARN a las células T.
"En nuestro trabajo sobre la fibrosis cardiaca hemos demostrado que podemos curar a un ratón con un solo tratamiento", afirmó.
Se espera que los ensayos clínicos de las terapias CAR in vivo comiencen en uno o dos años, y la aprobación más temprana por parte de la FDA se produciría unos años después.
5. Averiguar cómo hacer que las terapias con células T CAR ataquen los tumores sólidos -que constituyen el 90% de los cánceres en adultos- es un importante problema sin resolver.
"Sospecho que será un proceso de varios pasos", dijo Weissman, "porque hay muchos problemas con los tumores sólidos. Los entornos son inmunosupresores", por lo que incluso si la terapia celular llega al tumor, se desactiva y no puede matar el cáncer.
Los distintos enfoques que se están estudiando incluyen la adición o eliminación de proteínas para hacer que los CAR Ts sean más funcionales, incluso con la edición de genes. "Hay que abordar muchos niveles antes de dar con algo que funcione bien".
6. Weissman está desarrollando nuevas vacunas y la ciencia básica que las sustenta.
Su laboratorio tiene un par de vacunas contra el VIH y vacunas universales contra la gripe en ensayos clínicos, así como una vacuna contra el pan coronavirus que entrará pronto en ensayos clínicos.
7. Se acerca el momento de las vacunas personalizadas contra el cáncer.
"Ya hay vacunas contra el cáncer en ensayos clínicos que demostraron su eficacia para el melanoma y el cáncer de páncreas", dijo Weissman. "Ahora están en fase 2, estoy seguro de que pasarán a la fase 3 muy rápidamente y se siguen estudiando muchos otros tipos de cáncer con vacunas personalizadas".
Mirando al futuro
Gracias en parte al avance de Weissman y Karikó, hay cerca de 1.000 enfoques en desarrollo para nuevas vacunas y terapias que utilizan ARNm. (Divulgación: Un ejemplo de ello es Capstan Therapeutics, una startup cofundada por Weissman y que recibió una inversión de mi equipo en Leaps. Capstan está desarrollando una plataforma que permite la administración directa y selectiva de ARN a las células u órganos deseados. Es una plataforma lo suficientemente amplia como para ser aplicable en cáncer, enfermedades genéticas, fibrosis y enfermedades autoinmunes, como el lupus).
"Personalmente, no se me ocurre ninguna aplicación terapéutica del ARNm si no se hubiera producido su descubrimiento", afirmó Priya Karmali, directora de tecnología de Capstan. “Drew es un científico hasta la médula. Lo que realmente le preocupa es cómo se pueden trasladar los descubrimientos que se hacen en su laboratorio y en otros del sector al futuro de la salud humana".
Un día, por ejemplo, Weissman imagina a un niño recibiendo una única inyección que contenga vacunas de ARNm que protejan contra múltiples enfermedades, todo ello administrado con una sola nanopartícula lipídica.
Karmali concluye: "Es un visionario por pensar en las aplicaciones de este campo más allá de donde estamos hoy".
Gracias a Kira Peikoff por la investigación adicional y por informar sobre este artículo. En Leaps by Bayer invertimos en equipos que persiguen avances fundamentales en las ciencias de la vida, centrándonos en 10 grandes desafíos o "saltos" a los que se enfrenta la humanidad, entre ellos prevenir y curar el cáncer.