Un hombre portador de una mutación genética conocida por causar la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana pospuso el desarrollo de la demencia hasta los 72 años. Su historia puede dar pistas a los investigadores que desarrollan fármacos para tratar el Alzheimer y otras enfermedades.
Este paciente, del que se informa en la revista Nature Medicine, formaba parte de una numerosa familia colombiana con enfermedad de Alzheimer hereditaria que generosamente permitió que un equipo conjunto de investigadores de la Universidad de Antioquia, el Hospital General de Massachusetts (MGH) y el Instituto de Investigación Oftalmológica de Massachusetts, Ojos y Oídos del MGH y Schepens estudiara a su parentela de 1.200 personas con pruebas genéticas, imágenes cerebrales y un examen minucioso de sus tejidos cerebrales tras la muerte.
El paciente en cuestión era portador de una mutación genética en un gen llamado preseni-lin 1 (PSEN1), que se sabe que causa deterioro cognitivo leve (DCL) a una edad media de 44 años y demencia a los 49 años. Sin embargo, estuvo cognitivamente intacto hasta los 67 años y no desarrolló DCL hasta los 70 ni demencia leve hasta los 72.
La respuesta a por qué este hombre fue capaz de eludir la enfermedad durante tanto tiempo se encuentra, al menos en parte, en sus genes. Además de la mutación que causa el Alzheimer, este hombre también era portador de una mutación recientemente descrita en el gen RELN, denominada Reelin-COLBOS, que parece proporcionar protección frente a la enfermedad de Alzheimer. Se descubrió que su hermana, con el mismo riesgo hereditario, tenía una mutación en un gen protector diferente. Ella evitó el deterioro cognitivo hasta los 58 años y la demencia hasta los 61.
Es bien sabido que los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen una acumulación de proteínas llamadas amiloides en el cerebro. Se ha pensado que los grupos de proteínas amiloides, llamados placas, causan la enfermedad y muchos fármacos para el Alzheimer se han dirigido a los amiloides. Pero este caso reveló que tanto el hermano como la hermana tenían altos niveles de placas amiloides en el cerebro y, sin embargo, no mostraban signos de deterioro cognitivo o demencia.
Examinar cómo actúa la mutación protectora aporta nuevos conocimientos sobre lo que puede causar la enfermedad de Alzheimer. La mutación protectora Reelin-COLBOS se conecta a un receptor en las células del cerebro, disminuyendo la activación de una proteína llamada tau, conocida por formar ovillos en los cerebros con enfermedad de Alzheimer.
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Cabe destacar que las imágenes del cerebro de este hombre mostraron que, aunque tenía muchas placas amiloides, tenía muy pocos ovillos de tau en una región de su cerebro llamada corteza entorrinal. Si, en cambio, una mutación en otro gen, llamado APOE, se conecta a ese receptor, aumenta la activación de tau, lo que acelera el desarrollo de esos ovillos y el deterioro cognitivo.
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Por ejemplo, se descubrió que una mujer con el colesterol muy bajo era portadora de mutaciones genéticas de ambos progenitores que provocaron su asombroso nivel de olestecrol LDL de 14. Los investigadores estudiaron esta rara mutación y su funcionamiento, y utilizaron esa información para crear un medicamento para tratar a los pacientes con el colesterol muy alto.
Puede que algún día ocurra lo mismo con el Alzheimer. Encontrar, comprender, reproducir e imitar las acciones de las mutaciones protectoras puede ser la clave para crear más medicamentos de precisión y evitar la aparición del Alzheimer y otras enfermedades.
